第20集剧情:雄英皇后接连去世朱棣就藩北平
道衍为朱棣分析陛下的心思，颁诏废丞相、设五府和六部，是为开创之举措，为的就是想用功名利禄吸引天下的学子涌入朝廷当值。如若表现极好，陛下一道谕旨，就能让人平步青云，成为近臣。话毕，道衍问了一句，大明朝如此，难道就能高枕无忧了吗？朱雄英随同太子巡视漕运，途中身体不适起疹子，骑马时意识混沌，竟直接坠马。太子和朱棣星夜赶回京，朱元璋派来的御医在途中遇上太子一行人，立刻为皇长孙诊治。
太医称朱雄英所患为痘症，病势凶险，恐怕回天乏术。后来回京，马皇后命人把生病的朱雄英送到坤宁宫由她看顾。朱允炆与哥哥朱雄英情感深厚，在祠堂里流着泪为朱雄英祈福哀求，太子亦与之一起。朱雄英最终在坤宁宫逝世，宫内一片缟素，痛失亲子的太子妃常氏痛苦不已。马皇后遭受失亲孙的打击，机能免疫下降，也患了痘症。痘症在当时是不治之症，马皇后命人闭门，拒不吃药，朱标朱棣等人跪在门外哀求开门。
海别在草原时就已经患了痘症，有免疫之能，马皇后允许她进来照顾自己。朱元璋听闻，不顾大臣的阻拦，疾步奔去坤宁宫，看到自己的结发之妻要缓缓关门，他欲上前，被马皇后的话劝阻住了。朱标忧思过虑，脚步不稳，险些昏倒。朱元璋召见朱棣，让他帮自己批阅奏表，如今太子病着，二哥和三哥都不在，只能让朱棣来帮自己批阅。朱标躺卧病床，由吕氏照顾着。朱棣批阅一夜奏表，过于困倦，撑手瞌睡。
朱元璋小心翼翼拉来座椅坐在旁边，看着儿子，复又望向虚空，眼底情绪复杂。马皇后吊着最后一口气，和海别说临终遗言，希望陛下求贤纳德，有始有终，大明永垂不朽。这段时间，皇长孙夭折，皇后薨逝，朱元璋下口谕，罢锦衣卫之权，燕王出镇北平。朱标拖着病体去送朱棣，叮嘱他到北平之后注意身体，不着急赶路。马皇后刚入殓，陛下就让燕王就藩北平，道衍问他是否忧心，朱棣的一句反问，让道衍放心，朱棣现如今终于明白了陛下的心思了。
朱棣到北平城外三十里，徐达带千户以上官员前去迎接。燕王坐镇北平，有官员建议燕王效仿晋王等亲王赠送入仕京考的士子川资，朱棣没有答应，因为陛下有明诏，亲王不得干预当地政务。他这么做的是对的，朱元璋对这些亲王干预政务多有不满，本要惩罚，还是朱标求情，朱元璋这才答应让他给各位弟弟写去信责令改正即可。自雄英去世后，常氏将此事怪罪在太子头上，自己也过不去心里那道坎，渐渐与太子生了嫌隙。太子生性纯良，明白常氏这番态度情有可原，并未怪罪，反而是满心的愧疚。
