2004年，为了寻求更长期的发展，磨练演技，霍建华正式将工作重心转移至内地。2004年4月接下第一部古装武侠剧《
天下第一》，饰演痴情孤傲的“地字第一号”密探――归海一刀，并演唱主题曲《你的第一》。2005年该剧在内地播出后，“归海一刀”受到观众喜爱，霍建华凭此剧迅速走入内地观众的视线，并开始在内地走红，成为霍建华演艺事业的一个重要转折点。2005年9月，出演都市偶像剧《屋顶上的绿宝石》，凭借此片中的表现获得新浪第三季电视男演员候选。霍建华本人表示，《屋》是自己演艺事业的分水岭，这部戏以及周念中这个角色给了自己很多，让自己十分难忘。2006年5月出演功夫喜剧《武十郎》，是霍建华的第一部喜剧作品，也是霍建华与香港监制崔宝珠的第三次合作。剧中霍建华一改以往的荧屏形象，出演无厘头的李亚寿一角。2007年6月参演由范冰冰首次担纲制片人并主演的民国苦情戏《胭脂雪》。2009年，主演的电视剧《
仙剑奇侠传三》播出，霍建华在剧中饰演御剑江湖、至情至性的徐长卿，并凭借此角人气上升，在内地的知名度增加。2010年，由霍建华主演的《唐琅探案》《一一向前冲》相继在央视播出，霍建华也成为在央视一套十点档和央视八套七点半黄金档播出的电视剧的男主角。2011年，霍建华主演的《
怪侠一枝梅》作为东南卫视和深圳卫视的开年剧开播，使深圳卫视收视进入晚间黄金档前十名，取得全国第六的成绩，并成为网络搜索第一的热门电视剧。霍建华在该剧中一改往日儒雅形象，饰演一位外表不修边幅，但实则智慧超群、身手过人的“一枝梅”带头大哥离歌笑。同年1月，霍建华倾情加盟好友林心如首次制作并主演的古装宫廷剧《
倾世皇妃》，旨在以实际行动力挺好友。霍建华在该剧中以“特别出演”的身份饰演深情腹黑的北汉帝王刘连城，对女主角至死不渝，至真至性，最终为爱情付出生命。2012年，大型医疗励志正剧《感动生命》登陆央视一套黄金档，此剧先后获得“五个一工程奖”、第29届飞天奖长篇电视剧三等奖、第九届广电总局表彰“十佳”电视剧，并入选国家广电总局出版的《2012年优秀电视剧选集》。霍建华在此部主流剧集中出演从海外留学归来的外科主治医生韩子航，与王志文、李成儒、张铁林等一众演员同台演出。2013，由霍建华领衔主演，改编自金庸经典武侠小说的《
笑傲江湖》在湖南卫视新春黄金时段首播，2月18日全国网收视率更是破3，位居省级卫视及网络收视冠军，笑傲江湖的热播让霍建华再次成为观众热议的焦点[27]。在该剧中霍建华饰演豁达开朗潇洒不羁的令狐冲，此次霍建华对于这个侠义浪子的塑造则更贴近现实生活，是全新的演绎。2014年4月，古装爱情轻喜剧《金玉良缘》于江苏卫视、深圳卫视两星联播，霍建华除了在剧中饰演金元宝一角外，还担任了该剧的出品人一职，尝试台前幕后的双向发展。《金玉良缘》播出时新浪微博相关话题持续占据热门话题榜，在BILIBILI网站更是位居同档期电视剧弹幕量、播放量榜首，播出后网络点击量突破30亿，相关话题阅读量在1.9亿次以上。同年，《金玉良缘》在“2014中国大学生电视节”中荣获“最受大学生瞩目古装传奇题材电视剧”奖，在“尖叫2015爱奇艺之夜”盛典中荣获“年度华语电视剧”奖。
2014年7月，由“白玉兰奖最佳导演”孔笙执导，霍建华主演的抗战剧《
战长沙》于央视八套播出，这是霍建华个人首部战争题材正剧，该剧播出后成为豆瓣电影2014年度榜单“评分最高的大陆电视剧”。同年12月，由霍建华主演，邹静之监制、电影《
一代宗师》编剧团队打造的年代励志正剧《镖门》在四大卫视联合播出，这是霍建华对内地主流电视剧的又一次实践，在该剧中霍建华剃掉头发留起辫子，用一种硬朗简洁的方式，出演了刘安顺这个有胆量有担当的人物。2015年03月12日，《镖门》荣获上海电视剧特播年会“品质大奖”。2014年4月，与刘诗诗联袂主演古装医疗剧《女医・明妃传》，在角色造型上，霍建华突破过往形象，罕见地粘起了胡子；9月16日由霍建华、赵丽颖领衔主演的古装电视剧《
花千骨》正式杀青。2014年10月15日由霍建华和权相佑，张雨绮联袂主演的电影《
情敌蜜月》开机。霍建华回归现代题材，饰演居家型暖男“许默”，并与韩国演员权相佑片中“对垒”，上演一出“爱情保卫战”。2014年12月6日霍建华在“尖叫2015爱奇艺之夜”盛典中荣获年度最佳电视剧男演员（港台；2014年12月17日，霍建华在“2014国剧盛典”中荣获最佳荧屏情侣奖、港台地区人气演员奖。
2015年2月，霍建华荣获“东南卫视2014娱乐风格人物”奖。2015年04月霍建华主演的电影《
真相禁区》于台湾开机，霍建华分饰热血警探仇乐和黑客谢天佑两个角色。同年5月，主演由孔笙监制张开宙执导的悬疑爱情剧《他来了请闭眼》，并在剧中饰演了聪明、傲娇、高智商低情商的男主角薄靳言。
2015年6月，霍建华主演的古装仙侠剧《花千骨》登陆湖南卫视钻石独播剧场播出，该剧成为中国首部超过200亿网播量的电视剧，在电视收视率、网络点击量等收视榜单都位列第一，位居博话题、热搜双榜榜首。同年9月，SK-II官方正式宣布霍建华担任SK-II中国区品牌大使，并倾情加入SK-II全球改写命运品牌活动，出演SK-II改写命运宣言大片。
